Жил да был один… вы бы, возможно, хотели дальше прочитать слово "царь". Или принц. Но мы сегодня начнем с пластических хирургов. Что в общем-то не хуже. Звали нашего героя Уильям Биндер, и занимался он тем, чем занимаются многие его коллеги - использовал ботулотоксин для коррекции мимических морщин лица. Ну, поскольку работал он в Беверли-Хиллз, можно сказать, что он был принцем, если вам так больше нравится. А еще нужно сказать, что мудреное слово "ботулотоксин" мы сегодня заменяем более простым и коротким - ботокс, им я и буду пользоваться дальше.
Итак, Биндер колол ботокс, и основной его аудиторией были молодые женщины. И вот пациентки стали сообщать ему, что у них внезапно прошла мигрень. А вот это уже удивительно. С чего бы? Но доктор Биндер собрал информацию и в 1998 году получил патент США № 5-714-468 Method For Reduction of Migraine Headache Pain - "лечение мигрени посредством инъекций ботокса". В 2000 году вышло первое крупное исследование, подтверждающее перспективность ботокса, и Биндер был одним из его соавторов.
Дальше пошли технические детали. Какие пациенты с мигренью более чувствительны к ботоксу, куда и сколько колоть и тому подобное. Выяснилось, что больше всего выигрывают от инъекций те, кто страдает хронической мигренью, то есть не менее 3 месяцев, не менее 15 дней в месяц страдают головной болью, при этом не менее 8 дней в каждый месяц боль соответствует характеристикам мигрени.
Фирма Allergan запустила несколько очень серьезных исследований, которые окончательно доказали эффективность этого лечения и подтвердили, что результат улучшается с повторными инъекциями, достигая максимума после 3-5 сеансов, то есть через полгода-год. Причем побочные эффекты, основными среди которых были мышечная слабость, опущение век и боли в шее, встречались редко.
В 2010 году FDA официально разрешила использование ботокса для лечения мигрени, а дальше пошли разрешения в Европе и по всему миру.
Доктор Эндрю Блуменфельд с соавторами создал применяющийся ныне протокол, описывающий дозы, тип препарата (ботокс бывает разным) и места инъекций. Доктор делает до 30 уколов очень тонкой иголкой, и, хотя многие пишут, что это не больно, боль - штука индивидуальная. Короче, "не больно" вовсе не означает, что не больно доктору, который делает инъекции, но в целом боль от уколов ботокса довольно терпимая. А результат, как мы сказали, хоть и проявляется не сразу, более чем ощутим.
Для того чтобы разобраться, почему ботокс это делает, надо вспомнить основной механизм его действия. Те места, где нервная клетка прилегает к мышечной и передает ей сигнал, называются синапсами. Синапс может быть и между другими клетками, например, их множество внутри нервной системы, между нейронами и… нейронами. Но сейчас нас интересуют только те, где есть контакт между нервным волокном и мышцей.
Нервная клетка выделяет медиатор, в данном случае ацетилхолин, молекулы которого пересекают синаптическую щель и добираются до мембраны мышечной клетки, где их ждут ацетилхолиновые рецепторы. Наш общий друг ботокс (ботулотоксин) проникает в нервное окончание и поражает белок, ответственный за доставку ацетилхолина к клеточной мембране и выброс его в синаптическую щель. Поэтому… опа. Ацетилхолин становится, как нефть в Иране: внутри полно, наружу не попадает ничего. Никто не передает мышце сигнал сократиться. Мышца, как всякий уважающий себя наемный работник, отправляется в неоплачиваемый отпуск. И до тех пор, пока этот белок, а называется он SNAP-25, не будет синтезирован заново, никакого движения мышца совершать не будет.
То есть ботулотоксин бьет по нервам, но эффект мы видим на мышцах. Впервые этот эффект описал более 200 лет назад немецкий поэт, врач и популяризатор медицинской науки Юстиниус Кернер, изучая тогдашнюю странную болезнь, которую называли "колбасным отравлением". Слово "ботулюс" на латыни означает "колбаса".
Возбудитель ботулизма - Clostridium botulinum - присутствует практически везде в почве. Он легко образует споры и прекрасно переносит отсутствие кислорода. Именно эти анаэробные условия, то есть отсутствие кислорода, необходимы для создания токсина. Само по себе попадание возбудителя в организм не вызывает болезни. Вызывает попадание токсина, который формируется тогда, когда Clostridium botulinum оказывается в среде с низким содержанием кислорода. Например, внутри консервной банки или внутри плохо обработанной домашней колбасы.
Именно так и заболевают ботулизмом. В отличие от многих других инфекций, когда в организм попадают микробы, которые и вызывают симптоматику, при ботулизме, как правило (а там есть свои варианты), в организм попадает токсин. Неправильно обработанная пища создает условия для того, чтобы Clostridium botulinum размножался и выделял ботулотоксин, а потом, когда он всасывается из кишечника в кровь, добирался до синапсов и делал свое дело.
Так вот, когда ученые разгадали механизм действия ботулотоксина, они придумали, как его использовать. Вначале для лечения косоглазия, а потом пошло-поехало.
Но ведь при мигрени не задействуются мышцы, скажете вы. И… будете отчасти правы. Нет, нет. Вы будете в значительной степени правы. В патогенезе мигрени есть мышечный компонент. Он не играет основной роли, но чрезмерное напряжение определенных мышечных групп однозначно имеет значение для формирования приступа. И на это ботокс тоже оказывает влияние.
Но основной его эффект проявляется через совершенно иные механизмы. Во-первых, кроме того, что ботокс посредством блокировки SNAP-25 мешает доставке ацетилхолина в синаптическую щель и активации мышечной клетки, он блокирует кое-какие другие грузоперевозки. Современные исследования позволяют предположить, что ботокс не дает уже готовым созданным внутри клетки рецепторам боли выбраться наружу и закрепиться на мембране. То есть снижает чувствительность нейрона к стимулам, которые могут сформировать приступ мигрени.
Во-вторых, у нас на сцене появляются пептиды. Не те, вокруг которых сейчас бум в сфере разнообразных диет и похудения. Пептиды - это химическое определение класса веществ, состоящих из коротких аминокислотных цепочек. До белков им далековато, и структурой они не дотягивают тоже. Инсулин, например, это пептид, хотя есть пептиды и покороче, поменьше инсулина. Так вот, некоторые из этих пептидов играют огромную роль в регуляции практически всего. В том числе в передаче нервных импульсов боли. Здесь нас интересуют глутамат, субстанция Р (это читается, как "Пи") и штука со сложным названием CGRP (calcitonin gene-related peptide) - один из основных инициаторов расширения сосудов и запуска воспалительных реакций в нервной ткани. Иными словами, CGRP не причина, конечно, мигрени, но один из ключевых механизмов ее развития.
Вы скажете, так нельзя. Надо лечить причину болезни, а не ее механизм, именно так учили нас Гиппократ с Парацельсом. Я думаю, что на самом деле мы толком не знаем, чему учили бы эти ребята сегодня, а с их времени утекла пара капель воды в реку истории. Но как бы то ни было, идите и расскажите людям с мигренью, что мы не будем пользоваться лекарством, потому что не знаем точной причины заболевания и лекарство ее не лечит, а только прерывает цепочку, запускающую боль. Расскажите это еще всем гипертоникам, людям с синдромом раздраженного кишечника или с фибромиалгией. Поэтому человеку, у которого полмесяца напрочь выбито из жизни, совершенно все равно, как действует его лекарство и лечит ли причину мигрени или снимает симптоматику путем блокировки каких-то пептидов с труднопроизносимыми названиями.
В-третьих, есть разные нервы. Как там говорила моя тетя Хася? "Прекрати делать мне нервы"? Так вот, я не об этом. Нервы, конкретно, нервные волокна бывают разные. Есть три основных типа и еще несколько подтипов. Ботокс влияет на передачу нервных импульсов в разных волокнах, но больше в тех видах, которые переводят болевые сигналы конкретно при мигрени. Вы же знаете, что очень многие процессы в организме сводятся к нервным импульсам и к электричеству, поэтому… можно считать, что ботокс, как тот монтер, перерезает провода. И, чтобы вы поняли, нет специальных "мигренных" нервных волокон. Но есть такие, по которым в числе других проходят болевые импульсы мигрени.
В-четвертых, появляются данные, что, возможно, ботулотоксин умеет двигаться ретроградно по нервному волокну. Представьте себе нервную клетку - у нее есть отростки, которые могут достигать длины в метр и больше. Нерв, который заканчивается в большом пальце ноги, уходит в спинной мозг, и его нейрон сидит именно там. Иными словами, весь нерв от позвоночника до большого пальца - это один отросток одной клетки. Сегодня на основании доклинических исследований ученые предполагают, что токсин может взбираться в сторону более центральных отделов нервной системы. Если это будет доказано, возможно, этот феномен объяснит медленный прогресс улучшения при лечении ботоксом.
Итак, что мы имеем?
Мы имеем четкое снижение продолжительности и силы болевого синдрома, иными словами, человек с хронической мигренью гораздо меньше времени оказывается отключенным от нормальной жизнедеятельности. Мы улучшаем качество его жизни и существенно снижаем потребность в применении лекарств. Некоторые исследования говорят о том, что часть пациентов после 5-6 сеансов терапии получают устойчивую ремиссию даже без продолжения лечения. По эффективности ботокс сравним с новейшими препаратами из класса моноклональных антител против CGRP или против его рецептора, и, хотя эти препараты начинают действовать быстрее, ботокс обладает более безопасным профилем побочных эффектов, легче переносится и дешевле из расчета на длительное лечение.
Минусы лечения, как я уже писал, - сами уколы. Это может быть неприятно, и в качестве побочных эффектов - расслабление мышц там, где были сделаны уколы, в том числе слабость мышц шеи и временное опущение века. Зато, учитывая, что уколы проводятся в том числе и на лбу, получается добавочный косметический эффект - и совершенно бесплатно.
►Лечение мигрени ботоксом в Израиле
Во-первых, нам, израильтянам, никто не запрещал хвастаться, а тут повод есть. Наш фармакологический гигант "Тева" - производитель одного из ключевых анти-CGRP препаратов, Ajovy.
Во-вторых, и это тоже очень важно, некоторые ключевые эпидемиологические исследования по этой теме были проведены в нашей стране. Это связано с тем, что мигрень в Израиле достаточно распространена, к сожалению, и ее частота в популяции постоянно растет. Ну а тот факт, что мигрень - одна из важных причин временной нетрудоспособности, полагаю, пояснять не надо.
В Израиле ботокс разрешен минздравом, но не входит в корзину здравоохранения. Это означает, что пациенты, у которых нет расширенных программ страхования здоровья в их больничных кассах, должны платить за лечение из своего кармана, что может составлять несколько тысяч шекелей за серию уколов раз в 3 месяца. Для тех, у кого есть расширенная страховка в больничной кассе, стоимость лечения покрывается ею на 70-90%. Ну и, разумеется, есть частные страховки, там уже все зависит от конкретных условий полиса.
Разговоры о том, чтобы внести ботокс в корзину, ведутся, но пока дальше этого дело не дошло. Ajovy, кстати, в корзине уже несколько лет.
И, в заключение, очень важно не забыть, что ботокс как лечение мигрени работает при хронических формах, а вот в купировании острых приступов или у пациентов, у которых мигрень случается редко, он совсем не так хорош.
Давайте подведем итог. Терапия ботоксом, ботулотоксином при хронических формах мигрени позволяет эффективно снизить количество дней на больничном на 7-9 в месяц у значительной части пациентов. Эффект возникает достаточно быстро, но выраженным он становится после 2-3 курсов лечения, то есть через 6-9 месяцев. Это лечение не отменяет другие меры контроля мигрени - организацию правильного отдыха и сна, устранение триггеров и фармакотерапию.