Доктор Юрий Супоницкий
(Фото: личный архив)
Знаете ли вы, что в каждой клетке вашего организма живет скрытый Чужой? Кое-кто из медиков уже догадался, о чем я пишу. Слово "митохондрия" слышали, полагаю, все. С этой маленькой, но жизненно необходимой для нас штучкой произошли существенные изменения в последние лет сорок. Вернее, вру. Изменения произошли в нашем понимании, а митохондрии… с ними как раз ничего не случилось. Так что это такое и как митохондриальные болезни влияют на нас?
Когда ваш покорный слуга учился в школе и читал книжки по генетике и молекулярной биологии (был у меня такой тяжелый жизненный опыт), считалось, что митохондрии - это органоиды клетки, такие, как ядро или вакуоли. Уже тогда было известно, что они отвечают за выработку энергии и что у них есть своя ДНК, хотя зачем она им нужна, ученые понимали довольно смутно.
Очень много времени понадобилось для того, чтобы разобраться и понять, что митохондрии - это древние паразиты, которые миллиарды лет назад научились сожительствовать с клетками живых организмов - к обоюдному удовольствию. Мы даем им кров и пищу, они нам - энергию. Если вам не нравится слово "паразит", более точная научная формулировка будет звучать так: "митохондрии произошли от свободно живущих бактерий, вступивших с предком эукариотической клетки в эндосимбиотические отношения". Выберите сами, что вам удобнее.
Митохондриальная ДНК состоит всего-то из 37 генов. Это крайне мало для полноценного функционирования нормальной клетки. Выжить самостоятельно митохондриям не под силу. ДНК человеческой клетки содержит более тысячи генов, которые ответственны за синтез белков, необходимых для поддержания нормальной работы митохондрий. Поэтому сегодня мы поговорим о митохондриальных заболеваниях, и там есть, что сказать и о чем задуматься.
Но прежде - немного секса. Когда я был маленьким, лет семи, я спросил у папы, откуда берутся дети. И он мне честно объяснил про сперматозоиды и яйцеклетки, про то, как сперматозоид добирается до яйцеклетки, впрыскивает в нее свою ДНК, и начинается развитие зародыша. Про то, как туда попадает сперматозоид, мне пришлось узнать не от него и при других обстоятельствах. Так вот, сперматозоид несет свои митохондрии, а яйцеклетка - свои, но вы же читали двумя строчками выше, что происходит при оплодотворении. Митохондрии отца технически в яйцеклетку хотя бы частично попадают, но почти сразу же разрушаются и идут в мусорную урну эволюции. Так что все наши митохондрии - от мамы.
В качестве бонуса для любознательных: почитайте, кто такая "митохондриальная Ева" и что она дала нам для понимания истории человечества. А мы - к нашим баранам. К митохондриям и митохондриальным заболеваниям, которых очень много.
Это безумно разнородная компания, но вместе, в целом, скопом, это одна из наиболее распространенных групп наследственных нарушений обмена веществ. Примерно 1 на 5000 в популяции по некоторым оценкам. А количество людей с мутациями митохондриальной ДНК, которые не проявляются как болезни, и того больше. Прежде считалось, что эти заболевания проявляются исключительно у детей, но в последние годы выявляется все больше пациентов, у которых к диагнозу подобрались только во взрослом возрасте.
Если я попробую написать вам кратенько, что делают в наших клетках митохондрии, я напишу статью на сотню страниц. Поэтому очень кратко:
• выработка энергии
• регуляция апоптоза
• образование активных форм кислорода (то есть того, что пытаются лечить антиоксидантами)
• передача иммунных сигналов
• и много чего еще.
Митохондриальные нарушения могут проявляться не только снижением энергии, но и вообще дисфункцией тканей, которые энергетически более зависимы, чем остальные: головного мозга, мышц, сетчатки, миокарда, почек, печени, эндокринных желез.
Но есть такое состояние - гетероплазмия. Количество митохондрий в клетках может измеряться сотнями или десятками тысяч, как в мышечных волокнах. Иногда выходит так, что в одной и той же клетке (ладно, в клетках одного и того же организма) находятся одновременно здоровые и больные митохондрии. И если этих хромых среди них немного - процентов 20-30, человек может быть почти здоровым и мало чем отличаться от нормы. А если их доля зашкаливает за 80%, то у нас будет серьезная болезнь и тяжелая мозговая дисфункция. А еще может быть, что одни ткани содержат больший процент ущербных митохондрий, а другие - меньший. Или одни ткани более чувствительны к проценту неработающих митохондрий, а другие - нет.
В принципе, дисфункция митохондрий проявляется одинаково: снижение производства энергии, рост свободных радикалов (радикалы - это плохо не только в жизни и в политике), повреждение мембран и запуск апоптоза.
Но на деле клиническая картина может быть очень разнообразной и имитировать множество других заболеваний - да так, что попробуй разберись.
Мы пройдем по системам очень грубыми мазками, указав на основные возможные симптомы. Хотя я сразу хочу сказать, что если я пишу дальше слово "эпилепсия", то это вовсе не означает, что любая эпилепсия будет признаком митохондриальной дисфункции.
Центральная нервная система (ЦНС): эпилепсия, мигрень, состояния, напоминающие инсульты или транзиторные нарушения мозгового кровообращения, болезнь Паркинсона, снижение когнитивных функций и многое другое.
Мышечная система: слабость, непереносимость физической нагрузки, судороги, боли, утомляемость.
Глаза: двусторонний птоз, атрофия зрительного нерва.
Сердце: нарушения проводимости (блокады, аритмии), кардиомиопатии.
Эндокринная система: диабет, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм
Можно перечислять бесконечно, но важно сказать, что очень часто такие заболевания протекают странно. К примеру, синдром MELAS, названный по первым буквам симптомов: Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes, митохондриальная энцефалопатия, молочнокислый ацидоз и инсультоподобные эпизоды.
Невропатологи стучат нас молоточками и тычут иголками в разные места не из садистских побуждений. Мозг и его связи с периферическими органами картографированы более чем хорошо. Опытный доктор может точно указать на поврежденный участок мозга, если получит точную клиническую картину. И если у нас есть клиника, а CT или MRI ничего не показывают, то… вот вам подозрение. Или если симптоматику невозможно приписать ни к одному участку в ЦНС, это тоже повод задуматься.
►Когда возникает подозрение на митохондриальную болезнь
Современные рекомендации предлагают думать о ней при наличии нескольких необъяснимых поражений разных органов, которые обычно не случаются вместе. Например, сочетание кардиомиопатии с неврологическими симптомами или сочетание диабета с тугоухостью, эпилепсия и миопатия, инсульт в молодом возрасте без сосудистых факторов риска. И, разумеется, если вы читали внимательно, несколько заболевших родственников по материнской линии.
Диагностика "простая" - анализ митохондриальной ДНК. К сожалению, в моей поликлинике делать его пока не научились, в вашей - тоже, и в большинстве больниц - тоже. И вообще, не уверен, что в мире есть больше сотни лабораторий, способных эту штуку вытащить, обработать и определить, что с ней не так с медицинской точки зрения. И завалить их работой по той причине, что некий доктор Рабинович решил, что у Хаима Коэна митохондриальная болезнь.
Но доктор Рабинович может задуматься и заподозрить. По жалобам и анамнезу. А потом - по анализам крови. Высокие показатели лактата, креатинфосфокиназы и некоторых других параметров зажигают красные лампочки. Не надейтесь, все подозрительные результаты я вам здесь не напишу, иначе половина моих читателей побегут искать у себя митохондриальные нарушения. Себя не жалеете - докторов пожалейте.
Раньше следующим этапом считалась биопсия мышцы. Сегодня это тоже делают, но отрицательный результат ничего не отрицает, в этом проблема. Положительный тоже не всегда подтверждает диагноз митохондриальной проблемы, поскольку есть другие, не относящиеся к митохондриям, заболевания, которые на гистологии могут их имитировать.
Сегодня место биопсии - сделать подозрения более весомыми. Учтите, что биопсия мышцы - это операция, часто под общим наркозом, а мы говорим о пациентах, которые не вполне хорошо себя чувствуют. Стало быть, если у нас есть потенциально малоинформативный анализ, да еще и небезопасный… может, ну его.
А что делают? Самое простое - это так называемые панели NGS от английского next-generation sequencing, буквально: секвенирование нового поколения. Это когда выделяют основные гены, относящиеся к обеспечению работы митохондрий из ядра клетки, плюс гены митохондриальной ДНК, и их обследуют. Если этого оказывается недостаточно, делают более полные анализы ДНК, ведь без обнаружения сбоев в генетическом механизме добраться до диагноза невозможно.
►Как это лечат
Мы понимаем, что лечить какой-нибудь таблеткой или инъекцией митохондриальные болезни практически невозможно. Можно и нужно проводить симптоматическую терапию. Но если у пациента диабет, основанный на митохондриальной дисфункции, без инсулина все равно не обойтись.
Подбирать более специфическое лечение проблематично, в основном потому, что не так уж много выявленных пациентов с митохондриальными проблемами и не так-то просто собрать их в одном месте. Медики не могут опубликовать статью, в которой сравнивают лечение 5000 пациентов определенным препаратом с 5000 других больных, которые этого лечения не получили. Если 5 десятков наскребут, это счастье будет. Часто речь идет о единицах.
Но пробуют то, что подходит из понимания механизма проблемы: тиамин, рибофлавин, коэнзим Q10 и другие подобные препараты. Толку от этого лечения немного. Регулярно выходят статьи о том, что та или иная добавка у 4 или 7 пациентов немного улучшила то или это, но, как вы понимаете, такие результаты обнадеживают, но не более того.
По некоторым отдельным заболеваниям есть действительно работающие лекарства. При наследственной оптической нейропатии Лебера эффективен идебенон. Это синтетический аналог коэнзима Q10, который является крайне важным звеном в цепочке химических реакций, необходимым митохондриям для окисления глюкозы и получения энергии. Разница между ним и "классическим" Q10 состоит в том, что идебенон легче проникает внутрь клетки и становится донором Q10 в цепочке производства энергии. Кроме того, он нейтрализует свободные радикалы и производит кое-какие дополнительные изменения к лучшему. Вылечить уже умершие клетки идебенон не может. Но он может существенно притормозить развитие болезни и, соответственно, потерю зрения. Возможно, на этой модели ученые будут пытаться строить подходы к лечению других митохондриальных болезней.
А что действительно нового есть у нас на горизонте? Генная терапия, редактирование ДНК и трансплантация митохондрий. Что означают эти волшебные фразы?
Генная терапия - это когда в ядро вводится правильный ген и посредством особенных молекулярных механизмов встраивается в ДНК. Иногда в качестве носителя используется аденовирус. Встроенные гены вырабатывают правильные белки, и организм функционирует нормально. Такой способ лечения генетических проблем существует и разрабатывается для применения на практике, хотя все еще очень дорог, очень сложен и делается буквально в единичных случаях, о которых потом рассказывает пресса.
Проблема, связанная с этим способом, заключается в том, что митохондрия - почти как отдельная клетка, у нее есть своя собственная мембрана. В далеком прошлом она, видимо, такой и была. Поэтому надо не встроить ген в ядерную ДНК, а пронести его через два барьера и встроить в ДНК митохондрии. Существуют хитроумные способы обойти это препятствие, но нельзя сказать, чтобы они были близки к практическому применению.
С другой стороны, тот факт, что митохондрия - штука самостоятельная и способная к размножению, дает шанс другому способу лечения, когда довольно сложным образом уничтожаются все митохондрии, несущие мутантный ген, а здоровые постепенно размножаются до нужной величины. Вы помните про гетероплазмию? Не все митохондрии в клетке обязательно поражены мутацией. Положим, 25% здоровых, а остальные, все равно - балласт, не работают. Если их вывести из строя, нормальные со временем размножатся и… вуаля… внезапно энергии прибавилось.
Есть еще в разработке технологии пересадки митохондрий, коррекции уже не отдельных генов, а отдельных фрагментов ДНК, вплоть до единичных кирпичиков, из которых ДНК состоит, но это пока что очень далеко от практики. У женщин с известным митохондриальным дефектом могут родиться здоровые дети, если применить донорскую яйцеклетку с нормальными митохондриями, ядро материнской яйцеклетки и сперму отца. И эта технология существует, хотя число лабораторий, способных ее воспроизводить, очень мало.
►Важно знать
Теперь две вещи, которые читателям стоит помнить.
Во-первых, любая коррекция митохондриальной патологии, будь она самой чудесной, никогда не исправит того ущерба, который заболевание уже нанесло. То есть если родился ребенок с тяжелыми проблемами в развитии центральной нервной системы, и мы чудесным образом исправим его митохондрии (кстати, далеко не все дети с проблемами развития имеют митохондриальные патологии в основе), в этом случае у нас не появится новый Эйнштейн, к сожалению. Возможно, будет некоторое частичное улучшение, но то, что не развилось вовремя, не разовьется потом. То, что было задушено из-за недостатка энергии, частично может восстановиться.
Во-вторых, не все случаи мигрени, диабета и других упомянутых выше болезней являются следствием митохондриальной дисфункции. Абсолютное большинство пациентов с этими заболеваниями имеют иные причины для их развития. И как вы понимаете из сказанного выше, работающего лечения по большинству митохондриальных болезней пока что нет. Есть лабораторные исследования и единичные случаи, небольшие серии, есть то, что делают в избранных лабораториях. И все. Оттого даже знание в данном случае, вернее, в большинстве случаев, останется просто знанием - без практической пользы, в первую очередь, для пациентов. Поэтому, если вы заподозрили у себя митохондриальную болезнь, поговорите с семейным врачом.
Если вы читали внимательно, то поняли: есть тесты, позволяющие заподозрить проблемы, связанные с митохондриями, но прежде чем обращаться к генетикам, существуют первичные шаги, которые банально помогут отфильтровать правильных пациентов для правильных докторов. За этой фразой стоит не желание отфутболить, но понимание того факта, что возможности любой системы здравоохранения не безграничны, бессмысленные анализы и хождения по врачам без особых оснований перегружают систему и забирают возможность получить помощь у тех, кому это действительно нужно. И это очень важно именно для того, чтобы пациенты, у которых обнаружили редкую проблему, такую, как митохондриальная патология, могли получить своего врача и свое лечение.
И, самое главное, будьте здоровы.