Вирусные болезни - серьезная причина смертности миллионов людей по всему миру. Эпидемия гриппа 1918 года ("испанка") привела к гибели 20-50 миллионов человек только в Европе и такого же числа - в других частях света. Сто лет спустя эпидемия COVID-19 убила 10-15 миллионов человек, и она еще не закончилась. В наше время вирусы гриппа ежегодно приводят к госпитализации около полумиллиона человек и вызывают смерть десятков тысяч. Сейчас в Израиле началась новая волна гриппа, которая уже вызывает тревогу, поскольку началась раньше обычного сезона и уже привела к смерти 3 детей.
Вероятно, в связи с изменением климата мы увидим новые вирусные болезни, чье влияние на заболеваемость и смертность пока не можем предсказать. Поэтому лучшим терапевтическим подходом становится разработка лекарств широкого спектра действия против как можно большего числа вирусов, в том числе пока не знакомых человечеству.
Естественным образом в нашем организме существуют белки, называемые интерферонами 1-го типа. Они начинают вырабатываться во время вирусной атаки. У этих белков много функций в период болезни - среди прочего, сообщение другим клеткам, что организм подвергается атаке. Это заставляет те клетки перейти в состояние готовности, позволяющее лучше противостоять вирусам.
Конечно, у этой готовности есть цена, подобно тому, как в любой стране есть цена готовности к войне. В теле мы называем это состояние "воспалением", у него много нежелательных побочных эффектов. По этой же причине интерфероны сами по себе не представляют особенно успешное средство лечения.
Два главных белка, связанных с процессами, которые производит интерферон 1-го типа, – это USP18 и ISG15. Именно они играют ключевую роль в подавлении противовирусного ответа, поэтому их отсутствие может привести к острому воспалению и аутоиммунным болезням. Дефицит USP18 вызывает тяжелую, вплоть до смертельной, реакцию у носителей этого дефицита. С другой стороны, дефицит ISG15 вызывал более умеренную реакцию, как наблюдалось у десяти семей по всему миру, несущих эту мутацию. В лабораторных условиях фибробласты, происходящие от людей с дефицитом ISG15, демонстрировали очень высокую устойчивость к преднамеренным вирусным атакам по сравнению с контрольными клетками.
► Ключ – в белке ISG15
15 лет назад иммунолог Колумбийского университета Душан Богунович натолкнулся на удивительное открытие: его пациенты, которые страдали бактериальными инфекциями и безуспешно боролись с ними, проявляли воспалительную реакцию, характерную как раз для вирусных болезней. Богунович обнаружил, что у всех них был дефицит регуляторного белка ISG15.
Дефицит ISG15 приводит к тому, что в клетках больного накапливаются 60 различных белков, которые вызывают устойчивость к вирусным болезням. Когда исследователи изучили способы реализовать это знание, они поняли, что повреждение гена ISG15 у пациентов слишком опасно, поэтому команда ученых исследовала те же 60 белков и решила разработать из них новый экспериментальный препарат, который показал положительные результаты на мышах и даже на хомяках, считающихся хорошей моделью животного для изучения вирусных инфекций.
После тщательной сортировки Богунович и его команда остановились на 10 белках, чью кодирующую мРНК они "упаковали" в липосомы, аналогично вакцине от ковида. Липосомы вводили в виде капель через нос в легкие мышей и хомяков. Там липосомы сливались с клетками легких, в которых и производились те десять белков. Белки вызывали "противовирусное" воспаление относительно низкой интенсивности по сравнению с воспалением, возникающим из-за дефицита ISG15, но достаточное, чтобы ограничить репликацию вирусов гриппа и коронавирусов, использовавшихся в качестве модельной инфекции, и существенно снижали тяжесть вызываемых ими болезней (по сравнению с контрольной группой) в течение трех-четырех дней.
Это исследование носит самый предварительный характер, его путь к клиническому применению еще долог и будет включать немало проверок эффективности безопасности. Пока лечение проверялось только на грызунах.
Исследователи предполагают, что в конечном счете это лечение сможет стать терапией первой линии во время вспышек известных вирусных болезней (таких как грипп или ВИЧ/СПИД), а также новых болезней (например, ковида), и таким образом станет очень желательным дополнением к существующему сегодня арсеналу противовирусных методов лечения, которых мало и которые довольно специфичны для определенных вирусов.
Подробности на иврите читайте здесь
Перевод: Даниэль Штайсслингер